3 小結(jié)
一定程度的外界應(yīng)激可以通過(guò)暫時(shí)的血糖升高等反應(yīng)代償，以應(yīng)對(duì)外界環(huán)境的變化，來(lái)保護(hù)機(jī)體不受進(jìn)一步的損害，但在糖尿病等軀體**基礎(chǔ)上，應(yīng)激可能和軀體**產(chǎn)生協(xié)同作用，加重對(duì)機(jī)體的損害［6 － 7］，但其確切機(jī)制尚未闡明。
HPA( hypothalamo － pituitary － adrenal，HPA) 軸作為一個(gè)重要的負(fù)反饋調(diào)節(jié)系統(tǒng)，是神經(jīng)***網(wǎng)絡(luò)的樞紐，對(duì)維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境平衡起重要作用［8］。下丘腦室旁核的中間小細(xì)胞性神經(jīng)元合成促腎上腺皮質(zhì)**釋放**( CＲH)和精氨酸加壓素( AVP) ，導(dǎo)致垂體前葉釋放腎上腺皮質(zhì)**( ACTH) ，ACTH 激活腎上腺皮質(zhì)細(xì)胞合成釋放糖皮質(zhì)**( GC) 。皮質(zhì)醇( 人) /皮質(zhì)酮( 大鼠) 是腎上腺皮質(zhì)合成的一種糖皮質(zhì)**，作為HPA 軸的終末產(chǎn)物，是反映腎上腺皮質(zhì)功能的重要指標(biāo)。慢性應(yīng)激可以導(dǎo)致下丘腦－ 垂體－ 腎上腺軸紊亂，而2 型糖尿病患者也存在HPA 軸功能紊亂現(xiàn)象，具體表現(xiàn)以促糖皮質(zhì)**晝夜節(jié)律紊亂、皮質(zhì)醇分泌性亢進(jìn)為主［9 － 10］。故推測(cè)慢性應(yīng)激后，HPA 軸進(jìn)一步活化，大量的糖皮質(zhì)**釋放，促進(jìn)肝糖原分解，增強(qiáng)糖異生，減少細(xì)胞對(duì)葡萄糖的攝取而消弱胰島素的作用，造成或加重胰島素抵抗，進(jìn)一步加重糖代謝紊亂。本實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病大鼠血漿皮質(zhì)酮、ACTH、CＲH 異常升高，給予慢性應(yīng)激后，升高加劇。表明糖尿病可導(dǎo)致HPA 軸調(diào)節(jié)障礙而致***紊亂，**水平激增。下丘腦、垂體和腎上腺的病理結(jié)果證明糖尿病鼠HPA 軸分泌異?？哼M(jìn)，給予慢性應(yīng)激后，紊亂加重。下丘腦細(xì)胞呈現(xiàn)空泡樣變化，表明其分泌CＲH 旺盛。腺垂體中的嗜堿性細(xì)胞主要分泌ACTH，實(shí)驗(yàn)中2 型糖尿病聯(lián)合慢性應(yīng)激組大鼠垂體的嗜堿性細(xì)胞增多，提示大鼠垂體ACTH 分泌功能異常旺盛，分泌更多的ACTH **。大鼠腎上腺束狀帶是分泌皮質(zhì)酮的部位，糖尿病聯(lián)合應(yīng)激組大鼠束狀帶增厚，細(xì)胞排列紊亂，束狀帶增厚及空泡增多表明皮質(zhì)酮分泌增強(qiáng)。推測(cè)糖尿病聯(lián)合應(yīng)激組大鼠的HPA 軸處于過(guò)度活化狀態(tài)。
慢性應(yīng)激觸發(fā)的感官信息和機(jī)體反應(yīng)之間的聯(lián)系涉及大腦的邊緣系統(tǒng)，如海馬，杏仁核和前額葉皮層。海馬是HPA 軸調(diào)控的****，同時(shí)也是大腦內(nèi)對(duì)糖皮質(zhì)**反應(yīng)*敏感的區(qū)域之一，作為HPA 軸負(fù)反饋調(diào)節(jié)的靶點(diǎn)，參與維持體內(nèi)糖皮質(zhì)**水平的穩(wěn)定［11］。糖尿病海馬損傷可導(dǎo)致HPA 軸負(fù)反饋調(diào)節(jié)失敗，進(jìn)一步加重HPA 軸功能紊亂而造成惡性循環(huán)［12］。本實(shí)驗(yàn)中，海馬細(xì)胞的胞體固縮，深染及空泡變性提示給予2 型糖尿病大鼠慢性應(yīng)激后海馬損傷加劇，并推測(cè)慢性應(yīng)激可能是通過(guò)損傷海馬進(jìn)一步導(dǎo)致HPA 軸分泌亢進(jìn)。
糖尿病可以導(dǎo)致**神經(jīng)系統(tǒng)損傷，以輕度認(rèn)知功能障礙為主要表現(xiàn)［13］。臨床研究認(rèn)為糖尿病患者認(rèn)知功能障礙的隱形存在，可能是患者在**緩解期仍不能恢復(fù)正常社會(huì)功能的主要原因。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)與臨床研究結(jié)果保持一致［14］。Morris 水迷宮在神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域被廣泛應(yīng)用于空間學(xué)習(xí)記憶的研究［15 － 16］。其中，定位航行實(shí)驗(yàn)檢測(cè)大鼠找到水下隱藏平臺(tái)的潛伏時(shí)間，時(shí)間越短，表明大鼠找到平臺(tái)的學(xué)習(xí)能力越強(qiáng)。本實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，糖尿病組動(dòng)物找到水下平臺(tái)的潛伏期較正常組明顯延長(zhǎng)，而糖尿病聯(lián)合慢性溫和不可預(yù)知應(yīng)激組大鼠的潛伏期較單純糖尿病組更為延長(zhǎng)。
推測(cè)糖尿病大鼠的學(xué)習(xí)能力已經(jīng)開(kāi)始退化，糖尿病本身就可以對(duì)機(jī)體產(chǎn)生一定的應(yīng)激而導(dǎo)致機(jī)體損傷; 給予應(yīng)激后，動(dòng)物學(xué)習(xí)能力下降更為明顯，應(yīng)激加重了糖尿病對(duì)動(dòng)物的損傷?？臻g探索實(shí)驗(yàn)檢測(cè)大鼠在目標(biāo)象限的探索時(shí)間，時(shí)間越長(zhǎng)，表明大鼠對(duì)于平臺(tái)位置的記憶能力越強(qiáng)。本實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，糖尿病組空間探索時(shí)間較正常組明顯延長(zhǎng)，給予慢性應(yīng)激后，大鼠的探索時(shí)間較單純糖尿病組更為延長(zhǎng)。結(jié)果表明，糖尿病可以導(dǎo)致大鼠記憶能力下降，給予慢性應(yīng)激后，會(huì)加速糖尿病大鼠記憶退化的程度。在**神經(jīng)系統(tǒng)中，海馬是與學(xué)習(xí)記憶和情緒、行為功能密切相關(guān)的重要腦區(qū)，因此推測(cè)，海馬損傷可能是2 型糖尿病大鼠慢性應(yīng)激后學(xué)習(xí)記憶能力嚴(yán)重下降的重要原因。綜上所述，本實(shí)驗(yàn)以糖尿病模型和慢性應(yīng)激模型為對(duì)照，探討了2 型糖尿病聯(lián)合慢性應(yīng)激模型動(dòng)物的學(xué)習(xí)記憶能力，HPA 軸相關(guān)**血漿水平以及靶點(diǎn)臟器的病理變化。結(jié)果表明，給予外界應(yīng)激后，2 型糖尿病大鼠的HPA軸紊亂加劇，海馬損傷加重，其表現(xiàn)出的認(rèn)知功能障礙可能與以上損傷密切相關(guān)。